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Myélome multiple des os
Le myélome multiple, ou maladie de Kahler, est une prolifération maligne d'un clone plasmocytaire produisant de manière inadaptée et exagérée une immunoglobuline ou l'un de ses fragments et des facteurs d'activation des ostéoclastes. Le myélome multiple représente 10 % des hémopathies malignes. C'est une affection du sujet de plus de cinquante ans. Son incidence augmente avec l'âge (cinq pour 100 000 individus à cinquante ans, vingt pour 100 000 à quatre-vingts ans) ; l'âge moyen au diagnostic est de soixante-quatre ans. Il est légèrement plus fréquent chez l'homme que chez la femme.
Le myélome multiple est une maladie très « polymorphe », toutes les disciplines médicales peuvent être confrontées aux manifestations d'un myélome non connu :
L'électrophorèse des protides sériques (EPS) est un examen biologique simple qui permet une appréciation quantitative mais également qualitative (sur l'aspect du tracé) des principales composantes protéiques du plasma. Les protéines sont analysées par migration dans un champ électrique et dépôt en fonction de leur charge électrique.
Il faut réaliser une EPS lorsqu'on se trouve devant :
À noter que le fibrinogène n'est pas visible sur l'EPS car il est contenu dans le plasma mais perdu dans le sérum. Sa concentration normale est entre 2 et 4 g/L.
La détection sur l'électrophorèse des protides sériques d'un pic en bande étroite impose la réalisation d'une immunoélectrophorèse (fig. 29.1).
Fig. 29-1 : Aspects électrophorétiques des anomalies des gammaglobulines.
Cette anomalie doit faire évoquer le diagnostic de :
Elle se traduit par une augmentation des γ-globulines dite en « dôme » (on notera parfois que la migration se fait également sur les β-globulines avec le typique bloc β-γ). Il s'agit d'une stimulation polyclonale des lymphocytes B quel qu'en soit le mécanisme. Elle peut être associée à un syndrome inflammatoire (CRP élevée) et dans ce cas il faut rechercher en premier lieu une cause infectieuse de type infection bactérienne chronique (abcès profond, endocardite, ostéomyélite, tuberculose, dilatation des bronches, etc.). En l'absence de syndrome inflammatoire (CRP normale), les principales causes sont :
La présence d'un pic à base étroite et symétrique qui migre dans la zone des γ-globulines lorsqu'il s'agit d'une IgG ou, plus rarement, dans la zone des β-globulines lorsqu'il s'agit d'une IgA, est évocatrice d'une dysglobulinémie monoclonale. La clonalité doit être confirmée par l'immunoélectrophorèse.
Deux types de sécrétions monoclonales peuvent survenir :
Cette immunoglobuline monoclonale, identifiée par sa chaîne lourde et/ou sa chaîne légère, est synthétisée par un clone de lymphocytes B ; elle est le témoin d'une prolifération lymphocytaire B clonale qui peut être bénigne ou maligne.
Cette immunoglobuline peut avoir des effets propres en raison de particularités physicochimiques :
Le problème posé par une dysglobulinémie est sa signification.
La gammapathie monoclonale de signification indéterminée (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance [MGUS] pour les Anglo-Saxons) est la plus fréquente des gammapathies monoclonales ; sa prévalence augmente avec l'âge : 0,5 % à trente ans, 2 % à cinquante ans, pour atteindre 10 % à plus de quatre-vingts ans.
Porter un diagnostic de MGUS impose la réalisation d'examens complémentaires afin d'éliminer une hémopathie satellite, surtout un myélome multiple (cf. infra).
La gammapathie de signification indéterminée est caractérisée par :
La découverte d'un pic monoclonal nécessite donc la réalisation d'un bilan minimal comprenant :
Dans le temps, la gammapathie peut rester stable ou évoluer vers une hémopathie maligne, le plus souvent un myélome, rarement une maladie de Waldenström, un lymphome malin non hodgkinien, une leucémie lymphoïde chronique. Le risque de progression vers une hémopathie maligne est de l'ordre de 1 % par an et donc de 10 % à dix ans. Il est d'autant plus important que le pic est initialement élevé, que l'isotype de l'immunoglobuline n'est pas G, que le rapport des chaînes légères kappa/lambda (rapport Free light chain [FLC]) est anormal. Les patients avec MGUS nécessitent donc d'être suivis régulièrement.
L'EPS peut être répétée à six mois puis de façon annuelle. La surveillance sera ensuite adaptée en fonction de l'existence ou non de facteurs de risque de progression au diagnostic (pic de plus de 15 g/L, Ig non IgG, rapport FLC anormal), de l'évolution de la gammapathie - stabilité ou augmentation progressive.
a. Myélome multiple
Parmi les hémopathies avec gammapathie monoclonale, le myélome est la pathologie la plus fréquente (cf. infra).
b. Maladie de Waldenström
La maladie de Waldenström est définie par :
Elle peut associer une hypertrophie ganglionnaire, splénique ou hépatique, des signes généraux (amaigrissement, sueurs), une anémie de mécanismes divers.
L'Ig peut être responsable d'un syndrome d'hyperviscosité avec céphalées, vertiges, d'une activité auto-immune (cryoglobulinémie, anti-MAG avec neuropathie, hémolyse).
c. Leucémie lymphoïde chronique
La leucémie lymphoïde chronique correspond à une prolifération monoclonale de lymphocytes B matures, de siège médullaire et sanguin. Les lymphocytes sont le plus souvent normaux morphologiquement, mais anormaux au plan fonctionnel.
Cette pathologie se caractérise par :
Par ailleurs, il existe parfois :
d. Autres affections
Plus rarement, l'immunoglobuline monoclonale révèle un lymphome malin non hodgkinien B ou une amylose.
Le diagnostic repose sur :
Le clone plasmocytaire synthétise de façon incontrôlée une immunoglobuline (Ig) monoclonale.
Cette Ig peut être :
Une élévation très marquée de la VS (au-delà de 100 mm) est le plus souvent rencontrée - exception faite des rares myélomes à VS normale correspondant soit à un myélome non secrétant soit à un myélome à chaînes légères. Cette VS accélérée est liée au pic monoclonal et ne traduit pas un syndrome inflammatoire (CRP normale).
Les examens nécessaires pour mettre en évidence ce composant monoclonal sont :
Il a pour but d'apprécier :
Le diagnostic de myélome peut être retenu si, malgré un taux de plasmocytes < 10 %, ceux-ci présentent d'importantes dystrophies nucléaires. Le phénotypage des plasmocytes médullaires n'est pas indispensable pour le diagnostic. Il confirmerait le caractère clonal des plasmocytes avec un isotype des chaînes lourdes et légères identique à celui de l'Ig monoclonale sérique.
Le myélogramme doit être complété par l'analyse caryotypique des plasmocytes médullaires qui a un intérêt pronostique.
Si, exceptionnellement, le myélogramme est normal, la biopsie ostéomédullaire au niveau de l'épine iliaque postérosupérieure doit être réalisée afin de confirmer le diagnostic
Le caractère symptomatique du myélome dont dépend l'indication du traitement repose sur l'existence de symptômes cliniques ou d'une atteinte d'organe définie par au moins une des anomalies suivantes (critères CRAB) (tableau 29.1) :
Tableau 29.1 : Définition des formes cliniques (HAS 2010, IMWG 2014).
| MGUS | Pas de symptômes (critères CRAB) | Immunoglobuline monoclonale détectée mais < 30 g/L si IgG et plasmocytose médullaire < 10 % |
| Myélome multiple asymptomatique | Pas de symptômes (ni critères CRAB, ni critères de malignité) | Immunoglobuline monoclonale détectée > 30 g/L et/ou plasmocytose médullaire ≥ 10 % |
| Myélome multiple symptomatique | Symptômes :- au moins 1 critère CRAB - et/ou critères de malignité | Immunoglobuline monoclonale détectée dans le sérum et ou les urines et/ou plasmocytose médullaire ≥ 10 % |
Les manifestations osseuses résultent d'une augmentation de l'activité ostéoclastique au contact des plasmocytes : augmentation de la résorption osseuse avec ostéolyse diffuse ou multifocale. En effet, les cellules myélomateuses stimulent la sécrétion de cytokines activatrices des ostéoclastes, telles que l'IL-6, l'IL-1 ou le TNFβ, etc. De plus, il existe au cours des myélomes multiples une dérégulation du système RANK-RANKL-ostéoprotégérine (système essentiel dans l'activation et la différenciation des ostéoclastes). En effet, les plasmocytes tumoraux vont induire une hyperexpression de RANKL sur les cellules stromales médullaires qui va en se liant à RANK sur les ostéoclastes les activer. De plus, il y a dans le myélome une diminution de l'ostéoprotégérine qui est un régulateur négatif du système (fig. 29.2). Par ailleurs, à côté de cette hyperostéoclatose, il y a dans le myélome une hypo-ostéoblatose qui est due à une sécrétion directe par les cellules myélomateuses de DKK1, un puissant inhibiteur de l'ostéoblastose. Tous les éléments sont donc réunis pour observer des lésions osseuses lytiques.
Fig. 29-2 : Le système RANK-RANKL-OPG et myélome : le plasmocyte myélomateux induit une augmentation de RANKL et une baisse de l'ostéoprotégerine (OPG), régulateur négatif du système. Cela aboutit à la stimulation de l'ostéoclastose.
Source : Inserm 1184.
L'hypercalcémie concerne 10 % des patients. Elle est le plus souvent symptomatique. Il s'agit d'un élément de mauvais pronostic.
Toute suspicion de myélome doit conduire à la réalisation systématique de radiographies standard du crâne, du rachis cervical, thoracique et lombaire, du bassin, des fémurs, des humérus et du gril costal.
On recherche la lésion lytique de type « géode à l'emporte-pièce », lacune ovalaire ou ronde sans structure interne visible, bien limitée, sans réaction périphérique ; elle est multiple dans 80 % des cas et tous les os peuvent être atteints (fig. 29.3).
Fig. 29-3 : Aspect radiographique. Lacunes multiples à l'« emporte-pièce » du crâne.
Le plasmocytome solitaire doit être reconnu. Il s'agit d'une lésion plasmocytaire unique osseuse le plus souvent mais possiblement extra-osseuse (cf. infra).
Enfin, 20 % des myélomes multiples ne présentent aucune lésion osseuse décelable en imagerie standard. On peut alors discuter d'autres examens d'imagerie.
L'IRM panrachidienne et du bassin (fig. 29.4) est de plus en plus pratiquée lorsque le diagnostic de myélome est établi. Elle permet d'analyser la moelle osseuse à la rechercher d'une infiltration médullaire en l'absence de lésions sur les radiographies notamment dans le myélome indolent. Elle peut détecter des lésions plasmocytaires nodulaires qui ont aujourd'hui la même signification que les lésions radiographiques et s'intègrent donc dans les critères de myélome symptomatique (IMWG 2014).
Fig. 29-4 : Aspect IRM (séquence pondérée en T1).
Hypersignal hétérogène (prise de contraste après injection de gadolinium) d'une vertèbre fracturée qui comprime la moelle thoracique.
Le scanner (fig. 29.5) est indiqué :
Fig. 29-5 : Aspect scanographique d'un plasmocytome de l'aile iliaque gauche.
Le PET-scan est plus sensible que les radiographies standard. Il a son intérêt pour évaluer une localisation extramédullaire de la maladie, pour le bilan d'un plasmocytome couplé à l'IRM panrachidienne, et est en cours d'évaluation pour apprécier la qualité de la rémission complète quand elle survient.
La scintigraphie osseuse n'a aucun intérêt : elle est le plus souvent normale ; les atteintes osseuses myélomateuses sont rarement hyperfixantes car ostéolytiques pures.
La prolifération plasmocytaire médullaire entraîne une raréfaction de l'hématopoïèse normale associant à des degrés divers anémie, thrombopénie, neutropénie.
L'anémie peut être liée à plusieurs mécanismes :
L'absence de plasmocytes normaux, secondaire à l'envahissement tumoral médullaire, peut entraîner une baisse de la synthèse des Ig normales. Ainsi, en cas de myélome, on a très souvent à la fois un pic monoclonal et une hypogammaglobulinémie polyclonale.
Il s'agit de fractures et de l'hypercalcémie. Les fractures vertébrales exposent au risque de compression médullaire.
L'hypogammaglobulinémie polyclonale favorise les infections bactériennes récidivantes, en particulier ORL et pulmonaires.
Environ 50 % des patients atteints de myélome présentent une atteinte rénale ; celle-ci est due à la production excessive de chaînes légères d'Ig monoclonales, réalisant deux types anatomocliniques de néphropathie :
Elle est fréquente : 80 % des insuffisances rénales aiguës au cours du myélome multiple sont liées à cette tubulopathie.
Elle est le fait de l'obstruction tubulaire par des cylindres composés de l'agrégation de chaînes légères néphrotoxiques et d'une protéine, la protéine de Tamm et Horsfall, synthétisée par les cellules de la branche ascendante de l'anse de Henlé. Cette obstruction tubulaire conduit à la rupture de la membrane basale.
La précipitation des cylindres est favorisée par :
L'utilisation de médicaments néphrotoxiques et de produits de contraste iodés est donc formellement contre-indiquée dans le myélome.
Le traitement est double, d'une part celui du myélome, d'autre part celui de la néphropathie : diurèse abondante (environ trois litres par jour), alcalinisation des urines (qui diminue la précipitation des chaînes légères), correction des facteurs aggravants (contre-indication aux examens avec produit de contraste).
La tubulopathie de type proximal avec syndrome de Fanconi est très rare, elle est le témoin d'une toxicité particulière des chaînes légères kappa vis-à-vis des cellules tubulaires.
Elle associe une tubulopathie avec glycosurie à glycémie normale, aminoacidurie généralisée, hypophosphatémie, acidose chronique. Son traitement est symptomatique (correction de l'acidose, de l'hypophosphatémie, supplémentation en 1-α-hydroxyvitamine D3).
a. Amylose
Sa fréquence est variable : 5 à 10 %. Elle se rencontre essentiellement dans le myélome à chaînes légères lambda. Les localisations tissulaires, rénales, cardiaques, neurologiques, synoviales, et la sémiologie clinique sont celles décrites dans l'amylose AL.
b. Maladie des dépôts de chaînes légères, de chaînes lourdes ou d'immunoglobuline entière : syndrome de Randall
Le plus souvent il s'agit de chaînes légères produites en excès qui se déposent dans le glomérule mais ne prennent pas de structure fibrillaire.
L'amylose et la maladie des dépôts se caractérisent par une protéinurie glomérulaire faite majoritairement d'albumine. L'électrophorèse des protéines urinaires permet de faire la différence avec une néphropathie tubulaire liée à la précipitation de chaînes légères. Cliniquement, le tableau associe néphropathie glomérulaire avec protéinurie, voire syndrome néphrotique.
À l'heure actuelle, la guérison du myélome ne peut pas être obtenue. L'objectif est d'atteindre une rémission la plus longue possible. Le traitement fait régresser la dysglobulinémie, corrige l'anémie, l'hypercalcémie, l'insuffisance rénale. L'os peut se reconstruire même si cela n'est pas le plus fréquent. Puis, la maladie évolue à nouveau.
Cependant, les progrès thérapeutiques ont permis d'allonger la survie. Chez le sujet âgé de moins de soixante-cinq ans, la survie médiane est d'environ 5 ans grâce à l'apport d'une phase de chimiothérapie à haute dose suivie d'autogreffe de cellules souches. Chez les patients plus âgés inéligibles à l'intensification suivie d'autogreffe, la survie médiane est moins bonne entre 3 et 5 ans.
Le pronostic global du myélome multiple reste péjoratif dans la mesure où aucun traitement à l'heure actuelle ne permet d'obtenir la guérison. Néanmoins, l'arsenal thérapeutique s'est considérablement enrichi ces dernières années. Par ailleurs, il existe des disparités importantes dans la survie en fonction des types de myélome (formes peu actives : myélome indolent, stade I) ou des traitements réalisés.
Différents critères de pronostic sont utilisés :
Tableau 29.2 : Score pronostique international (ISS 2003).
| nbsp; | Stade I | Stade II | Stade III |
|---|---|---|---|
| Critères | β2-microglobuline < 3,5 mg/L et Albumine > 35 g/L β2-microglobuline < 3,5 mg/L et Albumine < 35 g/L ou 3,5 mg/L < β2-microglobuline < 5,5 mg/L | β2-microglobuline > 5,5 mg/L | |
| Survie médiane | 62 mois | 45 mois | 29 mois |
| Critères | |
|---|---|
| Stade I | Myélome de faible masse tumorale Présence de tous les critères suivants : - hémoglobine > 10 g/dL - calcémie d 3 mmol/L - os normal ou un seul plasmocytome osseux - faible taux d'immunoglobuline monoclonale : - IgG sérique < 50 g/L - IgA sérique < 30 g/L - protéinurie monoclonale < 4 g/24 h |
| Stade II | Myélome de masse tumorale intermédiaire Regroupe les myélomes multiples ne répondant ni aux critères de stade I, ni aux critères de stade III |
| Stade III | Myélome de forte masse tumorale Présence d'un ou plusieurs des critères suivants : - hémoglobine < 8,5 g/dL - calcémie > 3 mmol/L - atteinte ostéolytique multiple - taux élevé d'immunoglobuline monoclonale : - IgG sérique > 70 g/L - IgA sérique > 50 g/L - protéinurie monoclonale > 12 g/24 h |
| Sous-classification selon la fonction rénale | |
| Stade A Stade B | - Créatinine < 20 mg/L - Créatinine ≥ 20 mg/L |
La surveillance est clinique et biologique. Elle a pour but d'apprécier l'efficacité du traitement et de dépister les rechutes du myélome.
Le traitement doit permettre d'obtenir la disparition de la douleur et l'amélioration de l'état général. L'aggravation clinique doit faire rechercher une reprise évolutive de la pathologie.
La surveillance biologique comprendra :
Le traitement antitumoral s'adresse aux myélomes symptomatiques (critères CRAB). Il a pour but de contrôler la prolifération des cellules myélomateuses. Le choix du traitement est adapté à l'âge, au statut physiologique (fig. 29.6).
Fig. 29-6 : Stratégie thérapeutique pour la prise en charge du myélome en première ligne.
VTD : bortézomib-thalidomide-dexaméthasone ;
VRD : bortézomib-lénalidomide-dexaméthasone ;
VMP : melphalan- prednisone-bortézomib ;
Rd : lénalidomide-dexaméthasone ;
MPT : melphalan-prednisone-thalidomide.
D'après Annals of Oncology 28 (Supplement 4) : iv52-iv61, 2017.
Schématiquement : la chimiothérapie doit être débutée uniquement chez les patients ayant un myélome symptomatique c'est-à-dire avec au moins un critère CRAB (hypercalcémie, insuffisance rénale, anémie et atteinte osseuse). On associe généralement 1 ou 2 classes thérapeutiques à la corticothérapie.
Les nouvelles drogues ont leur place en rechute et sont en cours d'évaluation en première ligne au sein de protocoles.
L'objectif thérapeutique aujourd'hui est exceptionnellement la guérison et ceci doit être expliqué au patient. Le myélome est un exemple de cancer devenant une maladie chronique avec des phases de traitement et des phases de rémission. La qualité de vie des patients doit être une priorité et ces stratégies permettent au patient de mener le plus souvent une vie normale. Cependant, si la guérison reste exceptionnelle, l'objectif thérapeutique est d'obtenir une rémission biologique soit complète, soit partielle d'excellente qualité (baisse de plus de 90 % du pic), car c'est ce qui permet d'obtenir la survie sans progression la meilleure.
Les bisphosphonates réduisent l'incidence des complications osseuses (douleur, fracture, hypercalcémie) ; parallèlement, ils améliorent la qualité de vie.
On utilise généralement l'acide zolédronique ou le pamidronate en perfusion mensuelle.
Ces deux traitements peuvent entraîner une ostéonécrose de la mâchoire. Le risque augmente de manière significative avec la durée de traitement et la dose cumulée avec un risque quatre fois plus élevé après 2 ans de traitement. Un bilan buccodentaire doit donc être réalisé au préalable.
Le dénosumab anti-Rank ligand est à l'étude dans cette indication.
La radiothérapie est utilisée :
La cimentoplastie (introduction percutanée de ciment liquide par injection directe) ou la kyphoplastie (introduction de ciment à forte viscosité après dilatation par des ballons intravertébraux) sont particulièrement indiquées chez les patients présentant des douleurs rachidiennes avec ou sans fracture. Ils peuvent également stabiliser une lésion préfracturaire.
L'IMWG recommande la vertébroplastie en cas de douleur sévère (EVA > 7/10) en présence d'une ou plusieurs fractures vertébrales, en cas d'ostéolyse avec risque de collapsus du corps vertébral. En l'absence de douleur sévère, la vertébroplastie est recommandée en cas de diminution significative de la hauteur, de l'intégrité structurale ou de la stabilité des corps vertébraux.
Le traitement chirurgical est indiqué en urgence en cas de signes neurologiques graves (compression médullaire, syndrome de la queue de cheval par compression osseuse) nécessitant une libération avec ou sans ostéosynthèse. Cependant, la compression médullaire ou radiculaire myélomateuse ou lymphomateuse représente la seule étiologie où l'urgence chirurgicale n'est pas formelle, car il est possible de débuter un traitement médical par fortes doses de corticoïdes, associées à une chimiothérapie et/ou radiothérapie avant d'envisager un traitement chirurgical. La chirurgie est aussi proposée en cas de fracture périphérique (réduction et fixation).
Il sera à discuter en cas de lésion osseuse avec risque important d'instabilité ou de fracture.
Il s'agit d'un acronyme correspondant à l'association d'une :
Il survient surtout chez l'homme vers cinquante ans. La moyenne de survie est de 165 mois. Le plus souvent, s'y associe une lésion osseuse unique ou multiple, condensante.
Le plasmocytome solitaire doit être reconnu. Il s'agit d'une lésion plasmocytaire unique osseuse le plus souvent mais possiblement extra-osseuse. Il existe un composant monoclonal sécrété dans le sang ou les urines mais le myélogramme est normal et les examens d'imagerie ne retrouvent pas d'autres lésions osseuses. Dans ce cas, il est important d'être absolument certain de l'absence d'autres localisations et donc de réaliser soit une IRM corps entier soit une IRM panrachidienne associée à un PET-scan. Ce bilan d'extension est très important car s'il est vraiment solitaire, le plasmocytome est la seule forme clinique du myélome susceptible de guérir avec un traitement par radiothérapie. En l'absence de traitement complètement éradicateur, le plasmocytome solitaire évolue habituellement vers un myélome quelquefois sous la forme d'un plasmocytome multifocal, dont le suivi et le traitement sont les mêmes que pour un myélome multiple.
La leucémie avec plasmocytes circulants est une forme gravissime, rapidement létale.
