Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l'adulte et chez l'enfant - Anti-inflammatoires non stéroïdiens et corticoïdes

Item 330 UE XI

 
Ce chapitre ne traitera que de la prescription des anti-inflammatoires non stéroïdiens et des corticoïdes, la prescription des antalgiques non opioïdes et opioïdes est traitée en détail dans l'item 135 (cf. chapitre 10).

1 - Prescription et surveillance des anti-inflammatoires stéroïdiens

Les anti-inflammatoires stéroïdiens ou (gluco)corticoïdes sont des dérivés synthétiques des hormones naturelles, cortisol et cortisone, dont ils se distinguent par un pouvoir anti-inflammatoire plus marqué et, à l'inverse, un moindre effet minéralocorticoïde (tableau 29.1).
 
Tableau 29.1 : Caractéristiques pharmacologiques des principaux corticoïdes destinés à la voie orale.

Nature	Modalités	EAI	EMC	Demi-vie	Équivalence de dose
Cortisol⁎	Per os, IV	1	1	8–12 h	20 mg
Prednisone	Per os	4	0,8	18–36 h	5 mg⁎⁎
Prednisolone	Per os	4	0,8	18–36 h	5 mg
Méthylprednisolone	Per os, IV, IM	5	0,5	18–36 h	4 mg
Triamcinolone	IM	5	0	36–54 h	4 mg
Bétaméthasone	Per os, IV, IM	25–30	0	36–54 h	0,75 mg
Dexaméthasone	Per os, IV, IM	25–30	0	36–54 h	0,75 mg

EAI : effet anti-inflammatoire ; EMC : effet minéralocorticoïde ; IV : intraveineux ; IM : intramusculaire.
^⁎ Hormone naturelle (référence).
^⁎⁎ Pour l'équivalence de dose, la prednisone sert de référence.

1.1 - Caractéristiques générales

1.1.1 - Propriétés thérapeutiques et indications

Action anti-inflammatoire

L'activité anti-inflammatoire des corticoïdes s'exerce sur les différentes phases de la réaction inflammatoire et se manifeste dès les faibles doses. L'importance de cette propriété varie selon le dérivé, parallèlement à la durée de l'effet freinateur de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou de la demi-vie biologique (cf.tableau 29.1). En l'absence d'un processus inflammatoire, les corticoïdes (contrairement aux AINS) n'ont pas d'effet antalgique.

Action antiallergique et immunosuppressive

Ces deux propriétés requièrent habituellement des posologies plus élevées que celles nécessaires à l'activité purement anti-inflammatoire.

1.1.2 - Formes galéniques

La corticothérapie générale fait essentiellement appel à la voie orale, qui assure le plus souvent une bonne biodisponibilité du médicament. Les solutions d'esters hydrosolubles sont destinées à l'administration parentérale et les suspensions microcristallines aux injections locales (elles s'accompagnent toujours d'un passage systémique du corticoïde).

1.1.3 - Principaux effets indésirables

La plupart des effets indésirables des corticoïdes sont inhérents à leurs propriétés pharmacologiques. Leur fréquence et leur gravité dépendent de la posologie quotidienne et/ou de la durée du traitement, mais aussi du terrain et des comorbidités.
De ces faits découle la règle d'or de la prescription des corticoïdes : dose la plus faible possible et sur une durée la plus courte possible. La nature du dérivé et la voie d'administration interviennent également dans certains cas.

Hypercorticisme iatrogène

Il associe à des degrés divers :

• une obésité faciotronculaire ;
• une hypokaliémie et une rétention hydrosodée (œdèmes, augmentation de la pression artérielle) pour les dérivés pourvus d'une action minéralocorticoïde (risque mineur si < 10 mg par jour). Il existe également des risques de décompensation d'insuffisance cardiaque et une augmentation de la mortalité cardiovasculaire décrite dans la polyarthrite rhumatoïde ;
• la prise de poids parfois constatée est liée à la rétention hydrosodée, mais aussi à une stimulation de l'appétit par les corticoïdes ;
• une intolérance au glucose, d'où l'éventuelle révélation ou décompensation d'un diabète ;
• une hyperlipidémie, qui à long terme contribuerait au développement de l'athérosclérose ;
• des manifestations cutanées, fréquentes lors d'un traitement prolongé même à faible dose : atrophie cutanée, fragilité de la peau et des capillaires (lésions purpuriques, ecchymoses) surtout marquée chez les personnes âgées, acné, hypertrichose, vergetures, folliculite, retard à la cicatrisation des plaies ;
• une myopathie des ceintures, caractérisée par une atrophie et une faiblesse musculaires prédominant à la racine des membres inférieurs, mais n'apparaissant généralement qu'après plusieurs mois d'une corticothérapie > 10 mg par jour d'équivalent prednisone ;
• une ostéoporose cortico-induite, fréquente, essentiellement trabéculaire, à la fois dose- et durée-dépendante, mais plus nette au cours des 6 à 12 premiers mois de traitement, pour des doses > 7,5 mg par jour et partiellement réversible à l'arrêt des corticoïdes. Le risque d'ostéoporose cortisonique varie en outre selon le capital osseux initial, expliquant la prédisposition des femmes âgées, ménopausées aux fractures (vertèbres, côtes et plus rarement col fémoral) ;
• des ostéonécroses épiphysaires, parfois bilatérales, voire multifocales, touchant avec prédilection les têtes fémorales chez l'adulte et les condyles fémoraux chez l'enfant. On les observe principalement après l'emploi de fortes posologies de corticoïdes ;
• une fragilisation et une rupture tendineuses (surtout du tendon calcanéen) ;
• un retard de croissance chez l'enfant ;
• une aménorrhée, une impuissance.

Complications digestives

• Les dyspepsies sous corticoïdes sont rares et le risque d'ulcère gastroduodénal est extrêmement faible. Ce risque est majoré en cas de coprescription d'AINS et d'antécédents digestifs ulcéreux.
• La stéatose hépatique est un effet indésirable retardé et insidieux.
• Des cas de pancréatite aiguë ou de perforation sur diverticulose colique peuvent survenir sous traitement corticoïde.

Risque infectieux

• Les infections sont la conséquence d'une moindre résistance aux agents bactériens, viraux, parasitaires ou fongiques, induite par les corticoïdes. Ce risque est dose-dépendant et augmenté en cas d'immunodépression liée à la maladie sous-jacente (polyarthrite rhumatoïde), aux thérapeutiques (immunosuppresseurs, biothérapies) ou aux états morbides associés.
• Il peut s'agir de la reviviscence d'une infection latente (tuberculose, anguillulose, toxoplasmose, herpès, zona, etc.) ou d'une surinfection, quelquefois due à un germe opportuniste.
• La sémiologie d'appel des surinfections est souvent pauvre : il faut en évoquer l'hypothèse devant toute fièvre isolée persistante . Comme les corticoïdes entraînent une hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles, cette perturbation biologique ne saurait constituer à elle seule un argument en faveur d'un processus septique.

Manifestations neuropsychiques

En plus de leur effet orexigène, les corticoïdes exercent une action insomniante et excitatrice chez certains patients. Aux posologies élevées, généralement supérieures à 40 mg par jour d'équivalent prednisone, ils peuvent provoquer des troubles psychiatriques (dépression, délire, hallucinations, agitation maniaque) de survenue précoce.

Complications oculaires

La cataracte postérieure sous-capsulaire est une complication tardive mais commune (> 10 %) des corticoïdes même à faible dose. Les glaucomes sont bien plus exceptionnels et se rencontreraient surtout sur un terrain prédisposé (diabète, myopie sévère, antécédent familial de glaucome). Une surveillance ophtalmologique est recommandée lors d'une corticothérapie prolongée, notamment chez le sujet âgé.

Complications liées à l'arrêt de la corticothérapie

Syndrome de sevrage

• Il regroupe des symptômes non spécifiques de type nausées, fatigue, faiblesse, arthralgies, proches de ceux de l'insuffisance surrénalienne chez des patients ayant arrêté la cortico-thérapie mais répondant normalement au test de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien.
• L'arrêt de la corticothérapie peut également induire un syndrome dépressif.
• Il est parfois difficile de distinguer ce syndrome de sevrage d'une authentique poussée de la maladie à l'arrêt de la cortisone.

Insuffisance surrénalienne

• Elle survient lors de l'arrêt trop brutal d'une corticothérapie prolongée.
• Elle se manifeste par :
  – une asthénie intense ;
  – une hypotension ;
  – des nausées, diarrhée, douleurs abdominales ;
  – une fièvre ;
  – des myalgies ;
  – une confusion et des troubles psychiatriques.
• Mais elle peut aussi être asymptomatique .
• Elle est rare (prévalence de 0,015 à 0,1 %) et se manifeste le plus souvent à partir d'une dose inférieure à 5 mg par jour d'équivalent prednisone.

1.2 - Modalités de prescription et de surveillance

1.2.1 - Corticothérapie par voie générale

En dehors des administrations à dose massive (bolus), les corticoïdes comportent peu de risques quand ils sont employés durant une période brève (7 à 10 jours au plus), sans toutefois mettre à l'abri de complications précoces liées à leurs effets diabétogène, immunodépresseur, digestif ou minéralocorticoïde. Des manifestations psychiatriques et une hypertonie intraoculaire sont également possibles. Une corticothérapie courte n'impose pas de sevrage progressif.
Les modalités de prescription sont plus contraignantes lors d'une corticothérapie prolongée.

Il faut utiliser les corticoïdes à la plus petite dose possible pendant le moins longtemps possible.

Bilan préalable

Il vise à rechercher des affections susceptibles de se décompenser sous corticoïdes ou des facteurs prédisposant à leurs complications.

Recherche des contre-indications

Il n'existe pas d'interdit absolu à l'emploi des corticoïdes s'ils sont indispensables.
Mais, dans certains cas, le recours aux corticoïdes ne se conçoit qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque. Une infection patente (en particulier l'herpès, le zona oculaire, la varicelle, l'anguillulose, la tuberculose, les mycoses, la trypanosomiase, la toxoplasmose et les hépatites virales aiguës) est en principe une contre-indication au moins transitoire à la corticothérapie, le temps que l'infection soit maîtrisée par un traitement approprié. Si l'indication des corticoïdes prime, on peut aussi être amené à traiter concomitamment une poussée hypertensive, un ulcère gastroduodénal, un diabète déséquilibré, etc.
De même, la corticothérapie est compatible avec la grossesse puisqu'elle n'est pas tératogène. Par prudence, il convient de prévoir l'accueil du nouveau-né dans une unité spécialisée malgré la rareté de l'insuffisance surrénale néonatale. L'allaitement est en revanche déconseillé si la mère prend une corticothérapie à dose importante.

Bilan préthérapeutique

Un bilan préthérapeutique est proposé (tableau 29.2), qu'il y a lieu de compléter selon les données de l'interrogatoire et de l'examen clinique.
 
Tableau 29.2 : Bilan préalable à une corticothérapie prolongée.

Examens	Biologie
Poids, IMC, PA Recherche de foyers infectieux (ORL, stomatologie, urinaire, etc.) Recherche d'antécédents digestifs et facteurs de risque cardiovasculaire (FDRCV) Électrocardiogramme (si FDRCV) Radiographie pulmonaire Ostéodensitométrie Radiographies du rachis si douleurs ou perte de taille > 3 cm (recherche de fracture vertébrale)	Hémogramme Ionogramme sanguin Glycémie à jeun Bilan phosphocalcique, 25(OH)-vitamines D2 + D3 Bilan lipidique Examen parasitologique des selles (séjour récent ou patient originaire d'une région tropicale)

 

Éducation thérapeutique

Conseils vis-à-vis de l'activité physique et de la diététique (voire consultation avec une diététicienne).

Choix du médicament et modalités d'administration

On opte généralement pour la prednisone (bon compromis entre activité anti-inflammatoire, amplitude de la dépression hypothalamo-hypophysaire et de la rétention hydrosodée, absorption digestive plus constante et régulière que le sel de prednisolone).
La posologie initiale de la corticothérapie orale dépend de l'indication et de la sévérité de la pathologie motivant la prescription.

Prescription de courte durée

La dose initiale est la plupart du temps de 1 mg/kg par jour avec une dose rapidement décroissante pour un arrêt au bout d'une dizaine de jours.

Prescription au long cours

La posologie peut être très variable en fonction de l'indication et de sa sévérité. Il est communément admis de prescrire la corticothérapie le matin pour réduire son impact sur l'axe corticosurrénalien. La dose initiale est souvent plus élevée et doit être diminuée.

Bolus

Les bolus cortisoniques sont réservés à des pathologies sévères ou en poussée. Les effets indésirables sont généralement mineurs (flush, état d'excitation, troubles du sommeil, augmentation de la glycémie) mais il existe exceptionnellement des complications sévères, essentiellement cardiovasculaires, étroitement liées au terrain sous-jacent.

Mesures adjuvantes

Elles essaient de prévenir ou limiter les complications attendues de la corticothérapie :

• mesures hygiénodiététiques : restriction, voire suppression des sucres d'absorption rapide, limitation des apports sodés, supplémentation en potassium en fonction de la kaliémie, régime enrichi en calcium et protides, activité physique régulière adaptée ;
• supplémentation vitaminocalcique si le dosage de la 25(OH)-vitamines D2 + D3 < 30 ng/ml ;
• traitement antiostéoporotique, indiqué selon les recommandations actuelles (fig. 29.1) ;

Fig. 29-1 :Actualisations 2014 des recommandations sur la prévention de l'ostéoporose cortico-induite.
(Source : Briot K, Cortet B, Rouxa C, Fardet L, Abitbol V, Bacchetta J et al. Actualisation 2014 des recommandations sur la prévention et le traitement de l'ostéoporose cortico-induite. Rev Rhum 2014 ;81:385–94.)

• prévention de l'athérosclérose : correction des autres facteurs de risque éventuels (dyslipidémie, hypertension artérielle, hyperglycémie) et arrêt du tabagisme ;
• vaccinations antigrippale et antipneumococcique ;
• mesures plus spécifiques, liées au terrain du malade, telles que la modification du traitement d'un diabète connu.

Modalités de surveillance

La surveillance régulière des malades a pour but d'apprécier l'efficacité et la tolérance du traitement et de déceler précocement tout événement intercurrent ou toute complication (tableau 29.3).
 
Tableau 29.3 : Surveillance clinique et paraclinique d'une corticothérapie au long cours.

Surveillance clinique	Surveillance paraclinique
Poids Pression artérielle Œdème des membres inférieurs Signes d'insuffisance cardiaque Examen cutané, musculaire Dépistage des infections	Bilan lipidique complet à 6 mois Kaliémie et glycémie régulière HbA1c tous les 3 mois si diabète Dosage de la 25(OH)-vitamines D2 + D3 Ostédensitométrie : 1 an après le début s'il n'y a pas eu de coprescription de traitement antiostéoporotique, sinon en cas d'événements osseux Examen ophtalmologique et tonus oculaire en fonction des antécédents

Modalités de sevrage

Une corticothérapie prolongée doit être arrêtée progressivement car il existe un risque de rebond de la maladie et un risque d'insuffisance surrénale dans les situations suivantes :

• si dose > 10–20 mg par jour pendant plus de 3 semaines ;
• risque plus important après 6 mois de traitement ;
• lors de la baisse de la corticothérapie à partir de la dose de 5 mg par jour de prednisone ;
• lors d'un arrêt brutal.

Les modalités d'arrêt de la corticothérapie prolongée de plus de 3 mois à une posologie supérieure à 7,5 mg par jour d'équivalent prednisone ne sont pas clairement définies.
Un exemple de stratégie de décroissance posologique peut être proposé ainsi :

• jusqu'à la dose de 30 mg par jour : il est possible de réduire de 10 mg toutes les 2 semaines ;
• de 30 à 15 mg par jour : il est possible de réduire de 5 mg toutes les 2 semaines ;
• de 15 à 7,5 mg par jour : diminution de 2,5 mg toutes les 2 semaines ;
• de 7,5 à 5 mg par jour : la décroissance est encore plus lente, de l'ordre de 1 mg toutes les 2 à 3 semaines ;
• à partir de 5 mg par jour : il existe deux stratégies proposées par les experts, stratégies qui n'ont jamais été comparées :
  – remplacer la dose de 5 mg par jour de prednisone ou prednisolone par de l'hydro-cortisone 15 à 25 mg par jour (moitié dose à 8 h et moitié dose à midi). Après un délai de 6 à 12 semaines, un test au tétracosactide (0,25 mg IM ou IV avec mesure de la cortisolémie 30 et 60 minutes après) est réalisé. S'il est normal (500 ou 550 nmol/l ou 20 μg/100 ml de cortisolémie à 30 minutes), l'hydrocortisone peut être arrêtée. S'il est anormal, elle est prolongée 3 à 6 mois et un autre test à l'ACTH est réalisé au bout de ce délai ;
  – la seconde stratégie repose sur la diminution lente de la dose journalière de 1 mg chaque mois jusqu'à l'arrêt complet.

La surveillance clinique est importante, dans le but de dépister un rebond de la maladie ou la survenue d'une insuffisance surrénalienne. Il est également important de fournir une information au patient sur les signes d'insuffisance surrénale.

1.2.2 - Infiltrations de corticoïdes

Principales indications

Les principales indications des infiltrations de corticoïdes sont les suivantes :

• injections intra-articulaires : arthrite inflammatoire et arthrose périphérique en poussée, surtout si elle est associée à des phénomènes congestifs ;
• injections péri-articulaires : tendinopathie, bursite ;
• syndromes canalaires (canal carpien) ;
• injections épidurales : radiculalgies sciatiques ou crurales communes rebelles (intérêt controversé).

Les indications varient d'une spécialité à l'autre de sorte qu'il faut consulter le dictionnaire Vidal au préalable. Il est préférable d'utiliser des corticoïdes ayant l'AMM en intra-durale pour les infiltrations épidurales compte tenu du risque de brèche méningée potentiel d'un tel geste.

Contre-indications

Les contre-indications sont essentiellement représentées par :

• une infection générale ou locale, articulaire ou de voisinage, y compris cutanée ;
• des troubles de la coagulation (coagulopathie) ;
• une hypersensibilité à l'un des constituants (principe actif ou excipient) de la préparation ;
• un matériel étranger : prothèse ou matériel d'ostéosynthèse.

Certaines précautions doivent être prises lors de la prise d'anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires.

Modalités pratiques

La pratique des infiltrations suppose le respect de certaines règles :

• informer le malade du bénéfice escompté et des risques encourus ;
• assurer une asepsie stricte lors du geste ;
• adapter le volume (ou la quantité) injecté à la taille de l'articulation ;
• la mise en décharge (repos ou déplacement à l'aide de cannes) de toute articulation portante pendant 24 heures pourrait renforcer l'effet local par diminution de la diffusion systémique du corticoïde ;
• demander une analyse bactériologique du liquide synovial devant toute réaction inflammatoire post-infiltrative (surtout si elle persiste ou survient au-delà de la 24^e heure suivant le geste).

Complications particulières aux infiltrations

• Les infiltrations de corticoïdes exposent à des effets généraux liés à la diffusion systémique du médicament. Certains sont particuliers à cette voie : flush (bouffée vasomotrice, céphalées) et réactions d'hypersensibilité immédiate (éruption, œdème de Quincke, voire choc), parfois dues à des conservateurs (sulfites) présents dans des préparations injectables.
• Les infiltrations intra-articulaires de corticoïdes en suspension se compliquent rarement d'une arthrite aiguë microcristalline, qui se déclare dans les 24 heures suivant le geste et s'estompe en 1 à 2 jours.
• Les arthrites septiques sont exceptionnelles (moins de 1 pour 10 000 infiltrations) quand on respecte les contre-indications et précautions d'asepsie. Leur délai d'apparition est plus long (> 24 heures), l'analyse bactériologique du liquide synovial est impérative.
• Des ruptures tendineuses et des atrophies cutanées localisées sont possibles après une infiltration.

2 - Prescription et surveillance des anti-inflammatoires non stéroïdiens

2.1 - Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) passe par la diminution de la production des prostanoïdes en inhibant une enzyme, la cyclo-oxygénase (Cox) (fig. 29.2). Les prostanoïdes sont synthétisés à partir de l'acide arachidonique (lui-même issu des phospholipides membranaires) grâce à la cyclo-oxygénase (Cox), dont il existe deux isoenzymes :

• Cox-1, présente sous forme constitutive dans presque tous les tissus, catalyse la formation de prostaglandines impliquées dans la cytoprotection de la muqueuse gastrique et la préservation de la fonction rénale, ainsi que la production de thromboxane A₂ (TxA₂, vasoconstrictrice et proagrégante) par les plaquettes ;
• Cox-2, qui est essentiellement une isoenzyme inductible dans les états inflammatoires, conduit à la libération de prostaglandines ayant un rôle pathologique (fièvre, douleur, inflammation, prolifération cellulaire), mais aussi un rôle bénéfique dans divers processus (cicatrisation, fonction rénale, ovulation, etc.) et gouvernant la synthèse de prostacycline (PGI₂), vasodilatatrice et antiagrégante, par les cellules endothéliales.

Fig. 29-2 :Métabolisme de l'acide arachidonique et synthèse des prostanoïdes.

Les AINS non sélectifs inhibent de façon plus ou moins sélective Cox-1 et Cox-2. Les AINS sélectif de la Cox-2, ou coxibs, ont été conçus pour permettre une inhibition préférentielle de Cox-2.

2.2 - Principales caractéristiques des AINS

2.2.1 - Classifications des AINS

Ce mécanisme d'action commun d'inhibition de la synthèse des prostanoïdes confère aux AINS leurs propriétés pharmacologiques, mais aussi leurs effets indésirables.
On peut classer les AINS selon leur spécificité anti-Cox :

• les anti-Cox-1 préférentiels : représentés par l'aspirine à faible dose (300 mg par jour ou moins), employée comme antiagrégant à visée antithrombotique, mais aussi l'indométacine et le piroxicam ;
• les anti-Cox-2 préférentiels : méloxicam ;
• les anti-Cox-2 sélectif, ou coxibs : célécoxib, parécoxib, qui se démarquent des précédents par leur moindre risque ulcérogène et l'absence d'effet antiagrégant plaquettaire ;
• les AINS non sélectifs, qui tous inhibent Cox-2 et peu ou prou Cox-1 aux doses thérapeutiques.

On peut classer les AINS selon leur famille chimique (tableau 29.4), leur demi-vie (tableau 29.5).
 
Tableau 29.4 : Principaux AINS commercialisés en France (formes orales destinées à l'adulte).

Famille chimique	DCI	Posologie quotidienne moyenne/maximale
Salicylés	Acide acétylsalicylique	2–3 g/6 g
	Acétylsalicylate de lysine	2–3 g/6 g
	Carbasalate calcique	2–3 g/6 g
Acide arylcarboxylique	Acide tiaprofénique⁎	300–400 mg/600 mg
	Fénoprofène	900 mg/1 500 mg
	Flurbiprofène	100 mg/300 mg
	Ibuprofène⁎	1,2 g/2,4 g
	Kétoprofène⁎	150–200 mg/200 mg
	Naproxène sodique⁎	550 mg/1 100 mg
	Nabumétone	1 g/2 g
	Étodolac	200 mg/600 mg
	Diclofénac⁎	75–100 mg/150 mg
	Alminoprofène	600 mg/900 mg
	Acéclofénac	200 mg/200 mg
Acides anthraniliques ou fénamates	Acide niflumique	750–1 000 mg/1 500 mg
Coxibs	Célécoxib	200 mg/400 mg
	Étoricoxib	30–60 mg/120 mg
Oxicams	Méloxicam	7,5 mg/15 mg
	Piroxicam⁎	10–20 mg/20 mg
	Tenoxicam	10 mg/20 mg
Indoliques	Indométacine⁎	50–150 mg/200 mg
	Sulindac	200 mg/400 mg

 
^⁎ Médicament disponible sous la forme de générique. DCI : dénomination commune internationale.
 
Tableau 29.5 : Classification des principaux AINS disponibles en France en fonction de leur durée d'action.

Demi-vie	DCI
Demi-vie courte (< 6 heures)	Kétoprofène
	Ibuprofène
	Furbiprofène
	Acide niflumique
	Acide tiaprofénique
	Alminoprofène
	Diclofénac
Demi-vie intermédiaire	Sulindac
	Naproxène
	Naproxène sodique
	Étodolac
	Méloxicam
Demi-vie longue (< 24 heures)	Piroxicam
	Ténoxicam
	Piroxicam β-cyclodextrine
Libération prolongée (exemples)	Indométacine
	Kétoprofène
	Dicolfénac

 
Il existe par ailleurs de nombreux AINS commercialisés comme antalgiques-antipyrétiques, à faible dose, en vente libre (ibuprofène, kétoprofène, flurbiprofène, diclofénac, acide méfénamique, fénoprofène). Il reste néanmoins des AINS avec leurs complications : attention de rester attentif aux automédications et au risque d'association d'un AINS avec un AINS faible dose non déclaré par le patient.

2.2.2 - Propriétés thérapeutiques

Action antipyrétique

Les AINS diminuent la fièvre quelle qu'en soit l'origine : infectieuse, inflammatoire ou néoplasique.

Action antalgique

Les AINS sont efficaces sur un large éventail de douleurs nociceptives où la production de prostanoïdes est importante. Les posologies employées pour une action antalgique peuvent rester faibles :

• pathologies aiguës : douleurs dentaires, postopératoires, post-traumatiques, céphalées ou migraines, coliques néphrétiques, pathologie ORL, etc. ;
• pathologies chroniques : affections rhumatologiques dégénératives, douleurs néoplasiques.

Action anti-inflammatoire

Cette action porte principalement sur la composante vasculaire de la réaction inflammatoire, responsable de la classique tétrade : œdème, douleur, rougeur et chaleur. L'action anti-inflammatoire requiert généralement des posologies d'AINS plus élevées que celles nécessaires pour l'action antalgique et antipyrétique. Les indications sont les accès aigus microcristallins, les pathologies abarticulaires, pathologies rachidiennes et radiculaires, et les rhumatismes inflammatoires chroniques (polyarthrite rhumatoïde et spondyloarthrites surtout).

2.2.3 - Voies d'administration

Voies générales

Ces voies comportent toutes les mêmes risques, auxquels s'ajoutent parfois des complications locales particulières :

• voie orale : c'est la voie préférentielle, ce d'autant que la biodisponibilité est excellente (> 90 %) ;
• voie rectale : les suppositoires sont résorbés plus irrégulièrement que les formes orales ;
• voie intramusculaire : cette voie est surtout intéressante quand l'administration orale est impossible, dans un contexte d'urgence, vu sa rapidité d'action. En pratique, il faut limiter son usage à 48 à 72 heures, uniquement si les autres voies d'administration ne sont pas possibles ;
• voie intraveineuse : selon les AMM, cette voie est réservée à des indications particulières telles que le traitement de la douleur postopératoire ou le traitement des crises de colique néphrétique. Elle ne doit pas être maintenue plus de 72 heures.

Voies locales

Les applications de gel ou de pommades d'AINS peuvent suffire à soulager les douleurs liées à une entorse bénigne, une contusion, une tendinite, une arthrose de petites articulations. Ces formes exposent à des réactions d'hypersensibilité locales, voire d'effets indésirables si l'utilisation est prolongée du fait d'un faible passage systémique de l'AINS.

2.2.4 - Principaux effets indésirables

Tous les AINS exposent virtuellement aux mêmes complications. Mais l'incidence d'un effet indésirable donné dépend de la nature de l'AINS et souvent de sa posologie ainsi que du terrain du malade et des médicaments associés.

Effets indésirables digestifs

Il faut distinguer :

• les manifestations fonctionnelles digestives hautes (dyspepsie, gastralgies, nausées) : fréquentes et rapidement résolutives à l'arrêt du produit ; elles sont mal corrélées à l'existence de lésions de la muqueuse gastroduodénale ;
• les ulcères gastroduodénaux : plus fréquents avec les AINS classiques qu'avec les coxibs, et asymptomatiques dans la moitié des cas.

Complications d'ulcères

Hémorragie digestive, perforation, de survenue parfois précoce, ont une fréquence de 1 à 2 % des patients avec les AINS non sélectifs et 0,2 à 0,4 % avec les coxibs. Ces complications surviennent surtout lorsqu'il existe des facteurs de risque (encadré 29.1).

Encadré 29.1 Facteurs de risque de complications digestives graves sous AINS

Lorsqu'il y a un facteur de risque, la coprescription d'un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) à demi-dose doit être systématique avec la prescription de l'AINS.

Complications digestives intestinales

Ulcérations du grêle, du côlon souvent méconnues avec parfois des complications (perforation, hémorragie, anémie). Il faut éviter les AINS en cas de maladie inflammatoire chronique de l'intestin active. Les AINS favoriseraient les poussées de diverticulite chez les patients avec une diverticulose.

Complications allergiques

Les allergies cutanées se manifestent par de simples éruptions urticariennes jusqu'à de possibles dermatoses bulleuses graves telles que le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell. Toute manifestation cutanée sous AINS doit conduire à l'arrêt immédiat du traitement.
Les AINS sont aussi responsables de bronchospasme ; ils sont d'ailleurs contre-indiqués chez les patients aux antécédents d'asthme.

Complications rénales

Les plus communes sont précoces, dose-dépendantes et consécutives à l'inhibition des Cox rénales.

Insuffisance rénale aiguë fonctionnelle

Elle survient volontiers chez les patients âgés ou en situation d'hypovolémie.
Les facteurs de risque sont :

• traitement par diurétique, inhibiteur de l'enzyme de conversion ou antagoniste de l'angiotensine II ;
• déshydratation ;
• régime désodé ;
• insuffisance cardiaque.

HTA par rétention hydrosodée

Il est nécessaire de surveiller la PA dans un traitement prolongé.

Insuffisance rénale chronique

Insuffisance rénale chronique par néphropathie tubulo-interstitielle chronique pour les traitements AINS au long cours : il est nécessaire de surveiller le débit de filtration glomérulaire dans les traitements prolongés.

Complications cardiovasculaires

Risque thrombotique artériel

Tous les AINS, surtout utilisés à forte dose, peuvent être responsables de thrombose artérielle, avec un risque plus important pour les coxibs et le diclofénac et à un moindre degré l'ibuprofène. Les effets thrombotiques (infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) des coxibs sont néanmoins faibles (3 à 4 événements pour 1 000 patients-années).
Les données actuelles font penser que ce risque est existant même avec une prescription de courte durée.

Ce qu'il faut retenir

• Si antécédent de cardiopathie ischémique avérée, artériopathie des membres inférieurs, antécédent d'AVC ou AIT, insuffisance cardiaque congestive :
• contre-indication aux coxibs et au diclofénac ;
• AINS non sélectifs déconseillés.
• Si facteurs de risque cardiovasculaire (HTA, diabète, dyslipidémie, tabagisme) : prescription d'AINS prudente, seulement si nécessaire, avec surveillance.
• Pour les patients sous traitement antiagrégant plaquettaire :
• la prescription d'un AINS doit être évitée ;
• si elle est nécessaire, ne doit pas conduire à l'arrêt de l'antiagrégant.

Insuffisance cardiaque

L'insuffisance cardiaque associée aux AINS est plus fréquente chez les patients ayant des antécédents de cardiopathie et chez les sujets âgés sous diurétiques.

Risque d'accident thromboembolique

La prescription d'AINS semble associée à une augmentation du risque relatif d'accidents thromboemboliques (thromboses veineuses profondes et embolies pulmonaires).

Complications gynéco-obstétricales

En inhibant la Cox-2, les AINS exercent une activité tocolytique. Ils exposent le fœtus à une fermeture prématurée du canal artériel et à une insuffisance rénale à partir du 6^e mois de grossesse. Ils sont éventuellement responsables d'une diminution de la fertilité mais, en revanche, ne diminuent pas l'efficacité des dispositifs intra-utérins.

Divers

Les AINS provoquent parfois des troubles neurosensoriels (céphalées, vertiges, acouphènes, etc.). Les cytopénies sanguines sont rares, de même que les hépatites à expression clinique.

2.3 - Contre-indications

• Allergie connue au médicament ou aux molécules apparentées.
• Ulcère gastroduodénal évolutif et antécédent d'ulcère peptique ou d'hémorragie récurrente (au moins deux épisodes objectivés).
• Asthme à l'aspirine et allergie croisée aux autres AINS (syndrome de Fernand-Vidal).
• Insuffisance rénale, insuffisance hépatocellulaire sévère, insuffisance cardiaque sévère.
• Grossesse (à partir du 6^e mois pour les AINS et pendant toute la grossesse pour les coxibs) et allaitement.
• Maladies hémorragiques.
• Les coxibs et le diclofénac sont contre-indiqués en cas de cardiopathie ischémique avérée, d'artériopathie périphérique, d'antécédent d'accident vasculaire cérébral (dont accident ischémique transitoire). L'étoricoxib est également contre-indiqué en cas d'hypertension artérielle non contrôlée.

2.4 - Modalités de prescription des AINS

2.4.1 - Évaluation personnalisée du rapport bénéfice/risque

L'évaluation personnalisée du rapport bénéfice/risque doit prendre en compte l'indication, le terrain, les comorbidités et les médicaments en cours. Il n'y a pas d'indication absolue. Pour une action antalgique, il faut utiliser de faibles doses (effets indésirables dose-dépendants) ou préférer le paracétamol pour des douleurs d'intensité modérée, notamment chez le sujet âgé. Pour l'activité anti-inflammatoire, la dose sera plus élevée mais il faudra limiter la durée de prescription. Parfois, on pourra employer un corticoïde à faible dose par voie orale chez un patient à risque digestif ou rénal vis-à-vis des AINS.
En cas d'échec d'un AINS aux posologies recommandées, il convient d'essayer une autre molécule en raison de la variabilité individuelle de réponse à un AINS donné.

2.4.2 - Indications

Chaque molécule a des indications qui lui sont propres (voir les AMM).
Il existe schématiquement trois types d'AINS :

• AINS de la liste I : généralement destinés à l'ensemble des affections rhumatologiques douloureuses ou invalidantes (rhumatismes inflammatoires aigus ou chroniques, arthrose, tendinite, bursite, radiculalgies aiguës) ;
• AINS de la liste II : susceptibles d'être autorisés dans les indications précédentes et en traumatologie (entorse), ORL et stomatologie (sinusite, otite, douleur dentaire), gynécologie (dysménorrhée primitive, ménorragie fonctionnelle), urologie (colique néphrétique) et dans les états fébriles ;
• AINS hors liste : AINS faiblement dosés, ne nécessitant pas d'ordonnance, dévolus au traitement symptomatique des affections douloureuses ou fébriles.

2.4.3 - Précautions d'emploi

Dose et durée minimales

Il est possible de limiter la posologie des AINS et, par conséquent, leur toxicité, en utilisant les principes de l'analgésie multimodale (par exemple, association à du paracétamol et/ou un opioïde).

Adaptation aux facteurs de risque digestif et cardiovasculaire

Il est nécessaire pour toute prescription de tenir compte des facteurs de risque digestif et cardiovasculaire. Chez les patients à risque digestif, la prescription d'AINS doit être associée à un inhibiteur de la pompe à protons ou une prostaglandine de synthèse (misoprostol). Un guide peut être proposé (tableau 29.6).
 
Tableau 29.6 : Guide de prescription des AINS en fonction des facteurs de risque digestifs et cardiovasculaires.

	Pas de risque gastro-intestinal 0 facteur de risque	Risque gastro-intestinal faible 1 à 2 facteur(s) de risque	Risque gastro-intestinal modéré 3 ou + facteurs de risque ou prise AAS	Risque gastro-intestinal élevé Complications gastro-intestinales antérieures sérieuses
Absence de risque cardiovasculaire	AINS	AINS  + IPP ou M ou coxibs	Seulement si nécessaire : coxib + IPP ou M	Tous les AINS doivent être évités
Présence de risque cardiovasculaire⁎ Patients sous AAS	AINS IPP ou M si AAS Utilisation courte Éviter coxibs et diclofénac	AINS  + IPP ou M Utilisation courte Éviter coxibs et diclofénac	Seulement si nécessaire : AINS  + IPP ou M Utilisation courte Éviter coxibs et diclofénac	Tous les AINS doivent être évités
Antécédent d'AVC Coronaropathie Insuffisance cardiaque (classe NYHA II à IV)	Seulement si nécessaire : AINS  + IPP ou M + AAS Utilisation courte Contre-indication des coxibs et diclofénac	Seulement si nécessaire : AINS  + IPP ou M + AAS Utilisation courte Contre-indication des coxibs et diclofénac	Tous les AINS doivent être évités	Tous les AINS doivent être évités

^⁎ HTA, hyperlipidémie, diabète, tabagisme, artériopathie périphérique.
AVC : accident vasculaire cérébral ; AAS : acide acétylsalicylique faible dose (doit être pris au moins 2 heures avant l'AINS si association) ; IPP : inhibiteur de la pompe à protons ; M : misoprostol ; NYHA : New York Heart Association.

Évaluation du risque rénal

Attention aux patients âgés, à risque d'hypovolémie, avec insuffisance cardiaque ou troubles hépatiques. La prescription d'AINS doit être évitée en cas d'insuffisance rénale, y compris avec les formes topiques cutanées.

Information du patient sur les principaux risques encourus

Le patient doit arrêter le médicament ou solliciter un avis médical devant certains signes d'alerte digestifs, rénaux (oligurie, prise de poids rapide) ou cutanéomuqueux. Comme l'automédication est fréquente au cours des syndromes douloureux, on l'avertira de l'incompatibilité entre le médicament prescrit et les AINS vendus sans ordonnance comme antalgiques-antipyrétiques.

Recherche des interactions médicamenteuses

Les règles de bon usage des AINS (ANSM, 2013) rappellent la nécessité de rechercher les interactions médicamenteuses (tableau 29.7).
 
Tableau 29.7 : Interactions médicamenteuses.

Classe thérapeutique	Interactions
AINS	Ne pas associer deux AINS, y compris l'aspirine à dose anti-inflammatoire
Anticoagulant oral	Majoration du risque hémorragique– Piroxicam et aspirine à dose anti-inflammatoire : association contre-indiquée Autres AINS : association déconseillée. Quand cette association est indispensable, elle nécessite une surveillance clinique étroite, voire biologique
Antiagrégant plaquettaire (y compris aspirine à dose antiagrégante)	Majoration du risque d'hémorragie digestive Les patients sous aspirine à dose antiagrégante plaquettaire doivent être avertis des risques de l'automédication avec l'aspirine ou un autre AINS
Antidépresseur inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS)	Majoration du risque d'hémorragie digestive
Inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) Diurétique, antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II)	Risque d'insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté)
Corticothérapie	Majoration du risque d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale
Médicaments susceptibles de favoriser une hyperkaliémie (IEC, ARA II, héparines, ciclosporine, tacrolimus et triméthoprime, en particulier diurétiques hyperkaliémiants, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium)

 
(Source : ANSM. Rappel des règles de bon usage des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Juillet 2013.)

2.4.4 - Surveillance

Une utilisation prolongée d'AINS ne se conçoit pas sans une surveillance régulière, clinique et biologique :

• PA, poids, œdème, si antécédents ou facteurs de risque cardiovasculaire ou rénal, ou traitement antihypertenseur ;
• manifestations cutanées ;
• infection : une pathologie infectieuse sérieuse doit conduire à l'arrêt du traitement ;
• biologie : hémoglobine, débit de filtration glomérulaire, enzymes hépatiques, pro-BNP en fonction du contexte ;
• lithémie, le cas échéant.

En résumé, la prescription d'un AINS par voie générale se conçoit seulement en l'absence d'alternative thérapeutique plus sûre, après une estimation personnalisée du rapport bénéfice/risque, en respectant scrupuleusement ses indications, contre-indications et précautions d'emploi. La posologie et la durée du traitement seront adaptées à chaque patient, en se limitant au minimum nécessaire.

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Légende :

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