Biothérapies et thérapies ciblées
Une thérapie ciblée est un médicament sélectif qui cible de manière spécifique un récepteur, un gène, une protéine ou une voie de signalisation impliquée dans un processus pathologique. Cette notion s'oppose aux médicaments non ciblés qui ont une action plus globale et souvent moins bien comprise. Ces thérapies ciblées ont connu un essor spectaculaire ces dernières années à la fois grâce à des évolutions technologiques mais également par une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques.Les traitements de fond se distinguent des traitements dits « symptomatiques » (antalgiques, anti-inflammatoires, etc.). Leur utilisation a pour objectif de contrôler la maladie inflammatoire sur le long terme tout en réduisant la consommation des traitements symptomatiques. Dans la nomenclature anglo-saxonne, qui tend à s'imposer, nous parlons de DMARD (Disease-Modifying AntiRheumatic Drugs) pour désigner ces traitements de fond.
On distingue deux classes de traitements de fond ou DMARD, conventionnel et ciblés :
Parmi les bDMARD, on distingue les originaux (boDMARD) et les biosimilaires (bsDMARD), qui sont sur le marché français depuis 2016. Les biosimilaires correspondent à des copies des molécules originales mais qui doivent démontrer une efficacité et une tolérance similaires à la molécule originale dans un essai clinique randomisé en double aveugle. Leur coût est moins élevé et peut permettre d'envisager des économies.Il existe actuellement deux principaux modes d'action des biomédicaments utilisés en rhumatologie (fig. 22.1).Fig. 22-1 :
Mécanismes d'action des différents biomédicaments (bDMARD).
Les cibles des différents biomédicaments sont précisées avec soit neutralisation d'une cytokine soit interaction avec une molécule située à la surface d'une cellule.
CPA : cellule présentatrice d'antigènes ; LT : lymphocyte T ; LB : lymphocyte B. CTLA4 : Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4. IL : interleukine ; TNF : Tumor Necrosis factor ; TCR : T cell receptor ; BAFF : B cell Activated Factor ; CD : Cluster of Differenciation.
(Adapté de Morel et al. Médecine/sciences 2019 ;35:1029–33.)
Un biomédicament peut se faire :
Les inhibiteurs de kinases sont de petites protéines de synthèse chimique capables de neutraliser l'activation des tyrosine kinases comme JAK (fig. 22.2). Il existe quatre isotypes différents de JAK : JAK1, JAK2, JAK3 et Tyk2. Les JAK sont activées après la liaison entre la cytokine (par exemple, l'IL-6) et son récepteur (IL-6R) et induisent une phosphorylation du facteur de transcription STAT qui peut, sous cette forme phosphorylée, franchir l'enveloppe nucléaire et se fixer sur les gènes codant des protéines de l'inflammation.
Fig. 22-2 :Mécanisme d'action des JAKi : exemple de la voie de signalisation de l'IL-6.
Le JAKi s'insère dans le domaine catalytique de la kinase JAK en place de l'ATP et empêche ainsi la phosphorylation du facteur de transcription STAT. Le facteur de transcription STAT doit être phosphorylé pour entrer dans le noyau et activer la synthèse de protéines de l'inflammation.
JAK : Janus kinase ; STAT : Signal Transducers and Activators of Transcription ; ATP : adénosine triphosphate ; ADP : adénosine diphosphate.
(Adapté de Sweeney SE et al. Nat Clin Pract Rheumatol 2007 ;3:651–60.)
Nous disposons actuellement en France dans le domaine de la rhumatologie de :
Chaque thérapeutique ciblée a des indications spécifiques et toutes ne sont pas efficaces sur les mêmes pathologies.
Par exemple, si les anti-TNFα fonctionnent à la fois dans la polyarthrite rhumatoïde et les spondyloarthrites, les anti-IL-6R fonctionnent dans la PR et non dans les SpA et les anti-IL-17 ont un effet dans les SpA mais pas dans la PR.
La prescription des biomédicaments (à l'exception du dénosumab) et JAKi est encadrée par une prescription initiale hospitalière (PIH). Ils ne peuvent donc être prescrits que par certaines spécialités et certains spécialistes exerçant dans une structure hospitalière ou clinique.
La prescription d'un traitement ciblé est toujours réalisée suite à un bilan préthérapeutique complet à la recherche notamment de facteurs de risques de complications infectieuses. Il va être adapté au traitement choisi car chaque mode d'action a des spécificités sur le plan des effets indésirables. Cependant, certains éléments du bilan préthérapeutique sont communs à toutes les molécules :
Le rapport efficacité/tolérance reste toujours en leur faveur avec vingt ans de recul maintenant pour les plus anciennes biothérapies.
Les traitements ciblés sont très efficaces sur les signes inflammatoires cliniques (articulations douloureuses et gonflées), biologiques (CRP voire la VS) et limitent la destruction articulaire en particulier dans la PR et le rhumatisme psoriasique. Leur efficacité anti-inflammatoire permet également de diminuer les risques liés à l'inflammation chronique comme la survenue d'événements cardiovasculaires ou encore d'une ostéoporose.
La tolérance des traitements biologiques et ciblés est en générale bonne. Toutefois, leur tolérance doit être pondérée par plusieurs points :
un taux d'infections sévères (sévérité définie par l'hospitalisation ou la mise sous antibiothérapie intraveineuse ou le décès) augmenté avec un taux d'événements pour 100 patients par année autour de 4 (intervalle de confiance à 95 % significatif), quelle que soit la molécule. Devant toute fièvre sous ce type de traitements, celui-ci doit être suspendu et une évaluation clinique réalisée en urgence 
. L'utilisation des antibiotiques doit être large après éventuels prélèvements bactériologiques ou autres guidés par la clinique ;un surrisque tumoral concernant les cancers cutanés non mélanomateux qui justifie une surveillance cutanée régulière.La surveillance clinique sera réalisée au cours de consultations de suivi auprès du rhumatologue. En plus de l'évaluation de l'efficacité, elle est principalement centrée sur la recherche d'éléments en faveur d'une infection présente ou passée. Les infections les plus fréquentes concernent la sphère ORL et pulmonaire. Des infections opportunistes comme la tuberculose peuvent débuter par un amaigrissement ou une fébricule.La surveillance biologique est simple et comporte à 3 mois de l'initiation du traitement ciblé : un hémogramme, des transaminases, une créatinine, en ajoutant un bilan lipidique pour les anti-IL-6 et les inhibiteurs de JAK pour vérifier la tolérance et une CRP (voire VS) pour vérifier l'efficacité.
Le traitement ciblé doit être arrêté en cas d'infection en dehors de la rhinopharyngite simple (rhume) non surinfectée. Une antibiothérapie sera envisagée en cas d'infection bactérienne après les prélèvements bactériologiques. En cas de signes atypiques et devant toute altération de l'état général, une infection opportuniste doit être évoquée et le patient sera adressé au spécialiste pour un bilan étiologique plus précis.La vaccination du patient et de son entourage est une mesure préventive importante pour réduire le risque infectieux :
La majorité des traitements ciblés doivent être arrêtés en cas de chirurgie ou de grossesse et il convient d'adresser le patient ou la patiente au spécialiste qui a prescrit le traitement.
Il n'y a aucune contre-indication à voyager quand on est traité par thérapie ciblée ou biomédicament. Il est conseillé d'être en possession d'une information écrite (si possible en anglais) concernant le traitement (dose et dates) et de respecter les modalités de conservations propres à chaque molécule. Sur place, les mesures d'hygiène et les précautions vis-à-vis de l'alimentation et des insectes doivent être respectées. En cas de fièvre ou de symptômes d'infection, il faut consulter rapidement.
Légende :
Dans le respect de la Réforme du deuxième cycle des études médicales (R2C), les connaissances rassemblées sur ce site sont hiérarchisées en rang A, rang B et rang C à l'aide de balises et d'un code couleur :
Connaissances fondamentales que tout étudiant doit connaître en fin de deuxième cycle.
Connaissances essentielles à la pratique mais relevant d'un savoir plus spécialisé que tout interne d'une spécialité doit connaître au premier jour de son DES.
Connaissances spécifiques à un DES donné (troisième cycle).
